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Des petites molécules dans le traitement du COVID
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Des petites molécules dans le traitement du COVID

Jun 15, 2023

Transduction du signal et thérapie ciblée volume 7, Numéro d'article : 387 (2022) Citer cet article

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L’épidémie de COVID-19 est devenue une crise mondiale et a entraîné de graves perturbations dans les sociétés et les économies. Jusqu’à présent, les traitements efficaces contre le COVID-19 sont très demandés. Parallèlement à notre meilleure compréhension de la structure, de la fonction et du processus pathogène du SRAS-CoV-2, de nombreuses petites molécules ayant des effets anti-COVID-19 potentiels ont été développées. Jusqu'à présent, plusieurs stratégies antivirales ont été explorées. Outre l'inhibition directe de protéines virales telles que RdRp et Mpro, l'interférence des enzymes de l'hôte, notamment ACE2 et les protéases, et le blocage des voies immunorégulatrices pertinentes représentées par les voies JAK/STAT, BTK, NF-κB et NLRP3, sont considérés comme réalisables dans le développement de médicaments. Le développement de petites molécules pour traiter le COVID-19 a été réalisé grâce à plusieurs stratégies, notamment la conception et le criblage de composés principaux assistés par ordinateur, la découverte de produits naturels, la réutilisation de médicaments et la thérapie combinée. Plusieurs petites molécules représentatives du remdesivir et du paxlovid ont été prouvées ou autorisées en urgence dans de nombreux pays. Et de nombreux candidats sont entrés dans la phase d’essai clinique. Néanmoins, en raison des caractéristiques épidémiologiques et des problèmes de variabilité du SRAS-CoV-2, il est nécessaire de continuer à explorer de nouvelles stratégies contre le COVID-19. Cette revue discute des découvertes actuelles dans le développement de petites molécules pour le traitement du COVID-19. De plus, leur mécanisme d'action détaillé, leurs structures chimiques et leur efficacité préclinique et clinique sont discutés.

Le COVID-19, causé par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), a entraîné plus de 6 millions de décès dans le monde.1 Le SRAS-CoV-2 est un bêtacoronavirus et possède un génome d'ARN simple brin de sens positif. qui contient 14 cadres de lecture ouverts (ORF) (Fig. 1). Deux ORF codent pour les polyprotéines PP1a et PP1b.2 Quatre ORF codent pour une série de protéines structurelles, notamment les protéines de pointe (S), de membrane (M), d'enveloppe (E) et de nucléocapside (N). Dans le cycle de vie du SRAS-CoV-2, la protéine S, qui reconnaît le récepteur ACE2 humain et est clivée par les protéases de l'hôte, est responsable de la liaison du virus et de son entrée dans les cellules hôtes.3,4 Par la suite, Mpro et PLpro sont nécessaires à la production et fonction des protéines non structurales (NSP). La clé ARN polymérase dépendante de l’ARN du NSP (RdRp, également connue sous le nom de NSP12) catalyse la synthèse de l’ARN viral et joue un rôle central dans le cycle de vie du SRAS-CoV-2.5,6,7. Par conséquent, cibler ces protéines fonctionnelles est une stratégie rationnelle. pour inhiber l’infection et la réplication du SRAS-CoV-2. L’infection par le SRAS-CoV-2 active le système immunitaire de l’hôte, ce qui peut provoquer une réponse inflammatoire dysfonctionnelle et provoquer des lésions organiques.8,9,10 Par conséquent, les interventions thérapeutiques ciblant le système immunitaire sont également des approches potentielles pour le traitement de la COVID-19.

Illustration schématique du génome du SRAS-CoV-2 et de sa structure. La taille du génome du SRAS-CoV-2 est proche de 30 kb ; il contient 14 cadres de lecture ouverts (ORF) et code pour 29 protéines. Deux ORF, comprenant environ les deux tiers du génome, codent pour deux polyprotéines, qui sont digérées par la protéase M (Mpro) et la protéase de type papaïne (PLpro) en 16 protéines non structurales (nsps). Quatre ORF codent pour une série de protéines structurelles, notamment les protéines de pointe (S), de membrane (M), d'enveloppe (E) et de nucléocapside (N).

Les petites molécules ciblant des signaux et des fonctions spécifiques sont largement utilisées dans le traitement des maladies. Comparées aux produits biologiques tels que les anticorps monoclonaux et les produits plasmatiques, les petites molécules sont plus flexibles pour se lier aux molécules cibles lorsqu'elles agissent comme antagonistes ou agoniste.11,12 Leur coût de production inférieur et leur stabilité plus élevée en font également des agents thérapeutiques idéaux pour les applications cliniques et de recherche. . Parallèlement à la compréhension croissante des mécanismes pathogènes de l’infection par le SRAS-CoV-2, les petites molécules issues de sources naturelles ou celles produites par synthèse chimique ont démontré leur immense potentiel thérapeutique en intervenant dans divers processus.13,14,15 Le développement de petites molécules Les molécules pour traiter le COVID-19 ont été obtenues grâce à plusieurs stratégies, notamment la conception et le criblage de composés principaux assistés par ordinateur, la découverte de produits naturels, la réutilisation de médicaments et la thérapie combinée. Dans cette revue, nous présentons un aperçu complet des derniers progrès dans le développement de petites molécules thérapeutiques pour le traitement du COVID-19. Ces composés thérapeutiques sont classés selon leurs structures chimiques. Les mécanismes moléculaires anti-COVID-19 sont également discutés.

25-fold higher specificity compared to the other cathepsins. According to computational modeling analysis, the P1 thioamide N–H group of the peptide interacts with the His-163 catalytic triad of CTSL. In a recent preprint reported by Frueh et al., an orally available CTSL inhibitor K777 exhibited anti-viral ability and efficiently reduced COVID-19-related pulmonary pathology in African green monkeys.183 Despite these achievements, the ubiquitous expression of CTSL raises concern about the side effects of CTSL inhibitors.184 Combined use of a CTSL inhibitor and other protease inhibitors or development of a CTSL inhibitor with multiple functions might be effective in preventing viral infection at a lower dose and in reducing side effects. Thus, Hu et al. found that calpain inhibitors II and XII, and GC-376 have a dual mechanism of action by inhibiting both viral Mpro and host CTSL in vitro.185 In addition, Sacco et al. found that Mpro inhibitors targeting the hydrophobic methionine side chain in the S1 pocket are also active against CTSL, which paved the way for the design of dual inhibitors that target both viral Mpro and host CTSL.186/p>400 μM.276 Many clinical trials proposed to use favipiravir in the treatment of COVID-19. Cai et al. reported that after favipiravir treatment, a significant improvement in chest CT of COVID-19 patients was observed, indicating that favipiravir is associated with better therapeutic responses in COVID-19 patients in terms of disease progression and viral clearance.316 In a multicenter randomized study, Dabbous et al. discovered that the patients who received favipiravir had a lower mean duration of hospitalization than patients in the chloroquine group.317 Thus, favipiravir has been recommended by Thailand’s Department of Disease Control for mild to moderate COVID-19 cases in both adults and children, while recommendations from India include mild COVID-19 patients with or without comorbidities.45 Furthermore, Rabie discovered a derivative of favipiravir named cyanorona-20 as a promising anti-SARS-CoV-2 compound.318 Pyrazine derivatives may serve as guides for further discovery of anti-SARS-CoV-2 agents./p>90% at a concentration of 10 μM, and its EC50 value in Vero E6 cells infected with SARS-CoV-2 was 8.00 μM.94 The 3-hydroxyl group of flavonol can be glycosylated, thus forming flavonol glycosides, which are found in plants. As a quercetin O-glycoside, quercitrin is obtained by placing an alpha-L-rhamnosyl moiety at position 3 of quercetin via a glycosidic linkage. Several in silico studies have reported that quercitrin may be used against SARS-CoV-2 based on its affinity to the serine protease TMPRSS2, Mpro, and PLpro.338,339,340/p>90% efficiency.499 According to their results, we can conclude that by interfering with different steps of the viral cycle, combination of drugs might be an effective and feasible way to combat fast-spreading SARS-CoV-2 variants. Selinexor contains structures of both triazole and hydrazine. It is a first-in-class small molecule inhibitor of chromosome region maintenance 1 protein (CRM1, also known as exportin 1 [XPO1]), with potential antineoplastic activity.500,501,502 By generating a series of transgenic fly lines for individual SARS-CoV-2 genes, Zhu et al. found that expression of ORF6 leads to reduced viability and tissue defects of flies, and selinexor could attenuate these phenotypes.503 Further experiments verified that ORF6 is a highly pathogenic protein encoded by the SARS-CoV-2 genome in human cell lines; thus, selinexor is a candidate drug for treatment of SARS-CoV-2-ORF6 protein-induced cellular damage.504 Kashyap et al. found that selinexor treatment reduced the viral load in the lungs and protected against tissue damage in the nasal turbinates and lungs in a ferret model of COVID-19.505 Bemcentinib is also a synthetic triazole with antifungal activity. It has an EC50 of 1.1 μM against SARS-CoV-2 in Vero E6 cells.506 Sitagliptin is a triazolopyrazine and a trifluorobenzene with multiple activities, including inhibitory effects on dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). DDP-4 is a target protein of the SARS-CoV-2 S protein; thus, sitagliptin is a candidate drug for COVID-19 treatment.507 Solertes et al. demonstrated that treatment with sitagliptin in hospitalized patients with type 2 diabetes and COVID-19 was associated with reduced mortality.508/p>30-fold more effective than remdesivir (EC50: 0.24 μM) against SARS-CoV-2.566 Moreover, in vivo pharmacokinetics experiments revealed that emetine was enriched in the lung tissues to effective concentrations at 12 h posttreatment. Interestingly, molecule docking studies suggest that emetine has significant binding affinity toward RdRp (−9.5 kcal/mol), PLpro (−9.0 kcal/mol), the S protein RBD (−8.8 kcal/mol), and Mpro (−8.5 kcal/mol) of SARS-CoV-2.564 As a multitarget inhibitor of SARS-CoV-2, emetine was recognized to be a more potent drug.567 However, there are concerns that need further investigation since cardiovascular complications due to emetine have been reported.568,569 Hence, emetine can be used as a lead compound to design high-safety antiviral drugs in the future.570 Cepharanthine is a bisbenzylisoquinoline alkaloid from tubers of Stephania, which is used as an alopecia drug in Japan.571 Its antiviral ability has been verified in vitro against HIV, human T-lymphotropic virus type 1 (HTLV-1), HBV, SARS-CoV, and HCoV-OC43.572 The anti-SARS-CoV-2 effect of cepharanthine was verified by Ohashi et al. in vitro.573 According to their results, treatment with cepharanthine efficiently decreased the viral RNA concentration in infected cells, and the combination of cepharanthine with nelfinavir exhibited a synergistic effect./p>